Metabolisme dadah
Metabolisme dadah ialah pemecahan metabolik dadah oleh organisma hidup, biasanya melalui sistem enzim khusus. Secara umumnya, metabolisme xenobiotik (dari bahasa Yunani xenos "orang asing" dan biotik "berkaitan makhluk hidup") ialah set laluan metabolik yang mengubah suai struktur kimia xenobiotik, yakni sebatian asing kepada biokimia normal organisma seperti mana-mana ubat atau racun. Laluan ini adalah satu bentuk biotransformasi yang terdapat dalam semua kumpulan organisma utama dan dianggap sebagai asal usul purba. Tindak balas ini selalunya bertindak untuk menyahtoksik sebatian beracun (walaupun dalam beberapa kes, perantaraan dalam metabolisme xenobiotik sendiri boleh menyebabkan kesan toksik). Kajian tentang metabolisme ubat dipanggil farmakokinetik.
Metabolisme ubat farmaseutikal merupakan aspek penting dalam farmakologi dan perubatan. Sebagai contoh, kadar metabolisme menentukan tempoh dan intensiti tindakan farmakologi ubat. Metabolisme ubat juga menjejaskan rintangan pelbagai ubat dalam penyakit berjangkit dan dalam kemoterapi untuk kanser, dan tindakan sesetengah ubat sebagai substrat atau perencat enzim yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik adalah sebab biasa untuk interaksi ubat berbahaya. Laluan ini juga penting dalam sains alam sekitar, dengan metabolisme xenobiotik mikroorganisma menentukan sama ada bahan pencemar akan dipecahkan semasa bioremediasi, atau berterusan dalam alam sekitar. Enzim metabolisme xenobiotik, terutamanya glutation S-transferase juga penting dalam pertanian, kerana ia mungkin menghasilkan ketahanan terhadap racun perosak dan racun herba.
Fasa detoksifikasi
sunting
Metabolisme xenobiotik selalunya dibahagikan kepada tiga fasa:- pengubahsuaian, konjugasi, dan perkumuhan. Tindak balas ini bertindak serentak untuk menyahtoksik xenobiotik dan mengeluarkannya daripada sel.
Fasa I – pengubahsuaian
suntingDalam fasa I, pelbagai enzim bertindak untuk memperkenalkan kumpulan reaktif dan polar ke dalam substratnya. Salah satu pengubahsuaian yang paling biasa ialah hidroksilasi yang dimangkin oleh sistem oksidase fungsi campuran yang bergantung kepada sitokrom P-450. Kompleks enzim ini bertindak untuk menggabungkan atom oksigen ke dalam hidrokarbon tidak diaktifkan, yang boleh mengakibatkan sama ada pengenalan kumpulan hidroksil atau N-, O- dan S-dealkilasi substrat.[1] Mekanisme tindak balas oksidase P-450 diteruskan melalui pengurangan oksigen terikat sitokrom dan penjanaan spesies oksiferil yang sangat reaktif, mengikut skema berikut:[2]
- O2 + NADPH + H + + RH → NADP + + H2O + ROH
Tindak balas fasa I (juga dipanggil tindak balas bukan sintetik) boleh berlaku melalui pengoksidaan, pengurangan, hidrolisis, penggelungan, penyahgelungan dan penambahan oksigen atau penyingkiran hidrogen, yang dijalankan oleh pengoksidaan fungsi bercampur, selalunya di dalam hati. Tindak balas oksidatif ini biasanya melibatkan sitokrom P450 monooksigenase (sering disingkat CYP), NADPH dan oksigen. Kelas ubat farmaseutikal yang menggunakan kaedah ini untuk metabolismenya termasuk fenotiazina, parasetamol dan steroid. Jika metabolit tindak balas fasa I adalah cukup berkutub, ia mungkin mudah dikumuhkan ketika ini. Walau bagaimanapun, banyak produk fasa I tidak disingkirkan dengan cepat, dan mengalami tindak balas seterusnya, di mana substrat endogen bergabung dengan kumpulan berfungsi baharu untuk membentuk konjugat yang sangat berkutub.
Fasa II – konjugasi
suntingDalam tindak balas fasa II yang berikutnya, metabolit xenobiotik yang diaktifkan ini digabungkan dengan spesies bercas seperti glutation (GSH), sulfat, glisin atau asid glukuronik. Tapak pada ubat di mana tindak balas konjugasi berlaku termasuk kumpulan karboksi (-COOH), hidroksi (-OH), amino (NH2), dan tiol (-SH). Produk tindak balas konjugasi telah meningkatkan berat molekul dan cenderung kurang aktif daripada substratnya, tidak seperti tindak balas Fasa I yang sering menghasilkan metabolit aktif. Penambahan kumpulan anionik yang besar (seperti GSH) menyahtoksik elektrofil reaktif dan menghasilkan lebih banyak metabolit berkutub yang tidak boleh meresap merentasi membran, dan mungkin, oleh itu, diangkut secara aktif.
Fasa III - pengubahsuaian lanjut dan perkumuhan
suntingSelepas tindak balas fasa II, konjugat xenobiotik boleh dimetabolismekan lagi. Contoh biasa ialah pemprosesan konjugat glutation kepada konjugat asetilsisteina (asid mekapturik).[3] Di sini, residu γ-glutamat dan glisina dalam molekul glutation disingkirkan oleh gama-glutamil transpeptidase dan dipeptidase. Dalam langkah terakhir, sisa sistein dalam konjugat mengalami pengasetilan.
Konjugasi dan metabolitnya boleh dikumuhkan daripada sel dalam fasa III metabolisme, dengan kumpulan anionik bertindak sebagai tag pertalian bagi pelbagai pengangkut membran keluarga protein rintangan multidadah (MRP).[4] Protein ini ialah ahli keluarga pengangkut kaset pengikat ATP dan boleh memangkinkan pengangkutan bergantung kepada ATP bagi pelbagai jenis anion hidrofobik,[5] dan dengan itu, bertindak untuk mengeluarkan produk fasa II ke medium ekstrasel, di mana ia mungkin diproses dengan lanjut atau dikumuhkan.[6]
Toksin endogen
suntingDetoksifikasi metabolit reaktif endogen seperti peroksida dan aldehid reaktif selalunya tidak dapat dicapai oleh sistem yang diterangkan di atas. Ini adalah hasil daripada spesies ini diperoleh daripada juzuk selular biasa dan biasanya berkongsi ciri kutubnya. Walau bagaimanapun, oleh kerana sebatian ini adalah sedikit bilangannya, sistem enzim boleh menggunakan pengecaman molekul tertentu untuk mengenal pasti sebatian sebegini lalu mengeluarkannya. Kesamaan molekul ini dengan metabolit berguna bermakna enzim detoksifikasi yang berbeza biasanya diperlukan bagi metabolisme setiap kumpulan toksin endogen. Contoh sistem detoksifikasi khusus ini ialah sistem glioksalase yang bertindak untuk melupuskan aldehid reaktif metilglioksal dan pelbagai sistem antioksidan yang mengeluarkan spesies oksigen reaktif.
Tapak
suntingSecara kuantitatif, retikulum endoplasma licin sel hati ialah tapak utama metabolisme dadah, walaupun setiap tisu biologi mempunyai suatu keupayaan untuk memetabolismekan dadah. Faktor yang bertanggungjawab bagi sumbangan hati kepada metabolisme dadah termasuk saiznya yang besar, organ terawal yang menyerap bahan kimia yang diserap dalam usus, dan terdapat kepekatan yang sangat tinggi bagi kebanyakan sistem enzim metabolisme dadah berbanding dengan organ lain. Jika ubat diambil ke dalam saluran GI, di mana ia memasuki peredaran hepatik melalui vena portal, ia dimetabolisme dengan baik dan dikatakan menunjukkan kesan laluan pertama.
Tapak lain metabolisme dadah termasuk sel epitelium saluran gastrousus, paru-paru, buah pinggang dan kulit. Tapak-tapak ini biasanya bertanggungjawab bagi tindak balas beracun setempat.
Sejarah
suntingKajian tentang cara orang mengubah bahan yang mereka makan bermula pada pertengahan abad kesembilan belas, dengan ahli kimia mendapati bahawa bahan kimia organik seperti benzaldehid boleh teroksida dan terkonjugasi kepada asid amino dalam tubuh manusia.[7] Sepanjang baki abad ke-19, beberapa tindak balas detoksifikasi asas lain ditemui, seperti pemetilan, pengasetilan, dan pensulfonan.
Pada awal abad ke-20, bidang kajian beralih kepada penyiasatan enzim dan laluan yang bertanggungjawab untuk penghasilan metabolit. Bidang ini ditakrifkan sebagai bidang kajian yang berasingan dengan penerbitan buku Detoxification mechanisms oleh Richard Williams pada 1947.[8] Penyelidikan biokimia moden ini menghasilkan pengenalpastian glutation S-transferase pada 1961,[9] diikuti dengan penemuan sitokrom P450 pada 1962,[10] dan merealisasikan peranan utama mereka dalam metabolisme xenobiotik pada 1963.[11][12]
Rujukan
sunting- ^ Guengerich FP (June 2001). "Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity". Chem. Res. Toxicol. 14 (6): 611–50. doi:10.1021/tx0002583. PMID 11409933.
- ^ "The catalytic pathway of cytochrome p450cam at atomic resolution". Science. 287 (5458): 1615–22. March 2000. Bibcode:2000Sci...287.1615S. doi:10.1126/science.287.5458.1615. PMID 10698731.
- ^ "The role of glutathione and glutathione S-transferases in mercapturic acid biosynthesis". Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. Advances in Enzymology – and Related Areas of Molecular Biology. 32: 173–219. 1969. doi:10.1002/9780470122778.ch5. ISBN 9780470122778. PMID 4892500.
- ^ "Multidrug resistance-associated proteins: Export pumps for conjugates with glutathione, glucuronate or sulfate". BioFactors. 17 (1–4): 103–14. 2003. doi:10.1002/biof.5520170111. PMID 12897433.
- ^ "Conjugate export pumps of the multidrug resistance protein (MRP) family: localization, substrate specificity, and MRP2-mediated drug resistance". Biochim. Biophys. Acta. 1461 (2): 377–94. December 1999. doi:10.1016/S0005-2736(99)00169-8. PMID 10581368.
- ^ "Enzymes and transport systems involved in the formation and disposition of glutathione S-conjugates. Role in bioactivation and detoxication mechanisms of xenobiotics". Pharmacol. Rev. 47 (2): 271–330. June 1995. PMID 7568330.
- ^ Murphy PJ (June 2001). "Xenobiotic metabolism: a look from the past to the future". Drug Metab. Dispos. 29 (6): 779–80. PMID 11353742. Diarkibkan daripada yang asal pada 2009-06-21. Dicapai pada 2012-12-29.
- ^ "Richard Tecwyn Williams: the man, his work, his impact". Drug Metab. Rev. 14 (3): 559–607. 1983. doi:10.3109/03602538308991399. PMID 6347595.
- ^ "An enzyme from rat liver catalysing conjugations with glutathione". Biochem. J. 79 (3): 516–24. June 1961. doi:10.1042/bj0790516. PMC 1205680. PMID 16748905.
- ^ "A new cytochrome in liver microsomes". J. Biol. Chem. 237 (4): 1375–6. April 1962. doi:10.1016/S0021-9258(18)60338-2. PMID 14482007. Diarkibkan daripada yang asal pada 2009-06-21. Dicapai pada 2012-12-29.
- ^ Estabrook RW (December 2003). "A passion for P450s (remembrances of the early history of research on cytochrome P450)". Drug Metab. Dispos. 31 (12): 1461–73. doi:10.1124/dmd.31.12.1461. PMID 14625342.
- ^ "The light reversible carbon monoxide inhibition of steroid C-21 hydroxylase system in adrenal cortex". Biochem Z. 338: 741–55. 1963. PMID 14087340.