Wikipedia

Lorazepam

(Dilencongkan daripada Ativan)

Lorazepam, yang dijual di bawah jenama Ativan antara lain, ialah ubat benzodiazepina.[4] Ia digunakan untuk merawat gangguan keresahan, sukar tidur, pergolakan teruk, sawan aktif termasuk status epileptikus, penarikan alkohol, dan loya dan muntah yang disebabkan oleh kemoterapi.[4] Ia juga digunakan semasa pembedahan untuk mengganggu pembentukan ingatan dan menenangkan mereka yang dalam ventilasi mekanikal.[4][8] Ia juga digunakan, bersama-sama dengan rawatan lain, untuk sindrom koronari akut akibat penggunaan kokaina.[4] Ia boleh diberikan melalui mulut atau sebagai suntikan ke dalam otot atau urat.[4] Apabila diberikan melalui suntikan, permulaan kesan adalah antara satu hingga 30 minit, dan kesannya bertahan sehingga sehari.[4]

Lorazepam
Data klinikal
Nama dagangAtivan, Tavor, Temesta, lain-lain[1]
Nama laino-Chloroxazepam
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682053
Data lesen
Kategori
kehamilan
  • AU: C
Liabiliti
penggantungan		Sangat tinggi[2]
Liabiliti
ketagihan		Sederhana - tinggi
Kaedah
pemberian		Mulut, intraotot, intravena, transderma
Kod ATC
Status perundangan
Status perundangan
  • AU: S4 (Preskripsi sahaja)
  • BR: Kelas B1 (Dadah psikoaktif) [3]
  • KA: Jadual IV
  • DE: Rx sahaja/Anlage III
  • UK: Controlled Drug (Benz) POM
  • AS: Jadual IV
Data farmakokinetik
Bioketersediaan85%, mulut
MetabolismeGlukornidasi hati
Mula masa tindak1 – 5 minit (IV), 15 – 30 minit (IM)[4]
Penyingkiran separuh hayat10 – 20 jam[5][6][7]
Tempoh tindak12 – 24 jam (IV, IM)[4]
PerkumuhanBuah pinggang
Pengecam
  • 7-Kloro-5-(2-klorofenil)-3-hidroksi-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on
Nombor CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.011.534 Sunting ini di Wikidata
Data kimia dan fizikal
FormulaC15H10Cl2N2O2
Jisim molar321.16 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • O=C1Nc2ccc(Cl)cc2C(c2ccccc2Cl)=NC1O
  • InChI=1S/C15H10Cl2N2O2/c16-8-5-6-12-10(7-8)13(19-15(21)14(20)18-12)9-3-1-2-4-11(9)17/h1-7,15,21H,(H,18,20) ☑Y
  • Key:DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N ☑Y
 ☒N☑Y (what is this?)  (verify)

Kesan sampingan yang biasa termasuk lemah, mengantuk, tekanan darah rendah dan usaha bernafas berkurangan.[4] Apabila diberikan secara intravena, orang itu harus dipantau dengan teliti.[4] Dalam kalangan mereka yang tertekan, mungkin terdapat peningkatan risiko bunuh diri.[4][9] Dengan penggunaan jangka panjang, dos yang lebih besar mungkin diperlukan untuk kesan yang sama.[4] Pergantungan fizikal dan pergantungan psikologi juga mungkin berlaku.[4] Jika penggunaan dihentikan secara tiba-tiba selepas penggunaan jangka panjang, sindrom penarikan benzodiazepina mungkin berlaku.[4] Orang tua lebih kerap mengalami kesan buruk.[10] Dalam kumpulan umur ini, lorazepam dikaitkan dengan jatuh dan patah tulang pinggul.[11] Disebabkan kebimbangan ini, penggunaan lorazepam secara amnya hanya disyorkan sehingga dua hingga empat minggu.[12]

Lorazepam pada mulanya dipatenkan pada 1963, dan mula dijual di Amerika Syarikat pada 1977.[13][14] Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia.[15] Ia boleh didapati sebagai ubat generik.[4] Pada tahun 2020, ia adalah ubat ke-65 yang paling kerap dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 10 juta preskripsi.[16][17]

Kegunaan perubatan

sunting

Keresahan

sunting

Lorazepam digunakan dalam pengurusan jangka pendek kebimbangan yang teruk. Di AS, FDA menasihatkan agar tidak menggunakan benzodiazepina seperti lorazepam selama lebih daripada empat minggu.[12][18] Ia bertindak pantas, dan berguna dalam merawat keresahan panik bermula dengan cepat.[19]

Lorazepam boleh mengurangkan kegelisahan dan mendorong tidur dengan berkesan, dan tempoh kesan daripada satu dos menjadikannya pilihan yang sesuai untuk rawatan jangka pendek insomnia, terutamanya dalam keadaan kecemasan yang teruk atau ketakutan malam. Ia mempunyai tempoh tindakan yang agak singkat.[20]

Gejala penarikan diri, termasuk insomnia dan keresahan pantulan, mungkin berlaku selepas tujuh hari penggunaan lorazepam.[21]

Sawan

sunting
 
Tablet berskor Lorazepam 3mg dalam pek.

Diazepam intravena atau lorazepam adalah rawatan baris pertama bagi status epileptikus bersawan.[22] Lorazepam lebih berkesan daripada diazepam dan fenitoin intravena dalam rawatan status epileptikus, dan mempunyai risiko lebih rendah untuk meneruskan sawan yang mungkin memerlukan ubat tambahan.[23] Walau bagaimanapun, fenobarbital mempunyai kadar kejayaan yang unggul berbanding lorazepam dan ubat lain, sekurang-kurangnya pada orang tua.[24][25]

Sifat antikonvulsan Lorazepam dan profil farmakokinetik menjadikan penggunaan intravena boleh dapat dipercayai untuk menamatkan sawan akut, tetapi mendorong kesan penenang yang berpanjangan. Benzodiazepin oral, termasuk lorazepam, kadangkala digunakan sebagai rawatan profilaksis jangka panjang bagi sawan ketiadaan ketahanan; oleh kerana sifat toleransi secara beransur-ansur terhadap kesan antikejangnya, benzodiazepina seperti lorazepam tidak dianggap sebagai terapi baris pertama. Selain itu, ciri sawan biasa (hipersalivasi, ketapan rahang, telan tak disengajakan dsb.) menimbulkan beberapa kesukaran berkaitan pemberian oral.[26][27]

Sifat antikonvulsan dan depresan saraf pusat Lorazepam berguna dalam rawatan dan pencegahan sindrom penarikan alkohol. Dalam tetapan ini, penjejasan fungsi hati tidak menjadi bahaya dengan lorazepam kerana lorazepam tidak memerlukan pengoksidaan dalam hati atau sebagainya dalam proses metabolisme. Lorazepam dikenali sebagai benzodiazepina yang paling boleh diterima pada mereka yang mempunyai penyakit hati peringkat lanjut.[28][29][30]

Sedasi

sunting

Lorazepam kadangkala digunakan untuk individu yang menerima pengudaraan mekanikal . Walau bagaimanapun, dalam orang yang sakit kritikal, propofol didapati lebih baik daripada lorazepam dari segi keberkesanan dan kos keseluruhan; akibatnya, penggunaan propofol bagi perihal ini kini digalakkan, sedangkan penggunaan lorazepam tidak digalakkan.[31]

Keberkesanan relatifnya dalam mencegah pembentukan ingatan bahar, [32] bersama-sama dengan keupayaannya untuk mengurangkan kegelisahan dan keresajan, menjadikan lorazepam berguna sebagai pramedikasi. Ia diberikan sebelum anestetik am untuk mengurangkan jumlah anestetik yang diperlukan, atau sebelum prosedur terjaga yang tidak menyenangkan seperti dalam pergigian atau endoskopi untuk mengurangkan keresahan, untuk meningkatkan pematuhan, dan untuk mendorong amnesia bagi prosedur. Lorazepam melalui mulut diberikan 90 hingga 120 minit sebelum prosedur, dan lorazepam intravena selewat-lewatnya 10 minit sebelum prosedur.[33][34][35] Lorazepam kadangkala digunakan sebagai alternatif kepada midazolam dalam sedasi paliatif.[36] Dalam unit rawatan rapi, lorazepam kadangkala digunakan untuk menghasilkan anksiolisis, hipnosis dan amnesia.[37]

Kegelisahan

sunting

Lorazepam kadangkala digunakan sebagai alternatif kepada haloperidol apabila terdapat keperluan penenangan pantas bagi individu yang ganas atau gelisah,[38][39] tetapi haloperidol bercampur prometazina lebih disukai oleh kerana keberkesanannya yang lebih baik, dan disebabkan oleh kesan buruk lorazepam terhadap fungsi pernafasan.[40] Walau bagaimanapun, kesan buruk seperti penyingkiran tingkah laku boleh menjadikan benzodiazepina tidak sesuai bagi sesetengah orang yang mengalami psikotik akut.[41] Kecelaruan akut kadangkala dirawat dengan lorazepam, tetapi kerana ia boleh menyebabkan kesan paradoks, ia sebaiknya diberikan bersama dengan haloperidol.[42] Lorazepam diserap agak perlahan jika diberikan secara intraotot, laluan biasa dalam situasi sekatan.

Lain-lain

sunting

Katatonia dengan ketidakupayaan untuk bercakap adalah responsif kepada lorazepam. Gejala mungkin berulang, dan rawatan untuk beberapa hari mungkin diperlukan. Katatonia akibat pengeluaran benzodiazepina secara mendadak atau terlalu cepat, sebagai sebahagian daripada sindrom penarikan benzodiazepina, juga harus bertindak balas terhadap rawatan lorazepam.[43] Oleh kerana lorazepam boleh mempunyai kesan paradoks, haloperidol kadangkala diberikan pada masa yang sama.[42][44]

Ia kadangkala digunakan dalam kemoterapi sebagai tambahan kepada ubat-ubatan yang digunakan untuk merawat loya dan muntah, iaitu loya dan muntah yang disebabkan atau diburukkan oleh pemekaan psikologi terhadap persepsi rasa sakit.[45]

Kesan buruk

sunting

Kontraindikasi

sunting

Lorazepam harus dielakkan pada orang dengan:

  • Alahan atau hipersensitiviti – Hipersensitiviti masa lalu atau alahan kepada lorazepam, mana-mana benzodiazepina atau kepada mana-mana ramuan dalam tablet/suntikan lorazepam
  • Kegagalan pernafasan - Benzodiazepina termasuk lorazepam, boleh menekan pemacu pernafasan sistem saraf pusat, dan dikontraindikasikan dalam kegagalan pernafasan yang teruk. Contohnya ialah penggunaan yang tidak sesuai untuk melegakan kebimbangan yang berkaitan dengan asma teruk akut. Kesan anksiolitik juga boleh menjejaskan kesanggupan dan keupayaan seseorang untuk berjuang untuk bernafas. Walau bagaimanapun, jika pengudaraan mekanikal menjadi keperluan, lorazepam boleh digunakan untuk memudahkan penenangan dalaman.
  • Keracunan akut – Lorazepam mungkin berinteraksi secara sinergistik dengan kesan alkohol, narkotik atau bahan psikoaktif lain. Oleh itu, ia tidak boleh diberikan kepada orang yang mabuk atau diracuni.
  • Ataksia - Ini ialah tanda klinikal neurologi yang terdiri daripada pergerakan anggota badan dan badan yang tidak stabil dan kekok disebabkan oleh kegagalan koordinasi pergerakan otot kasar, dan menjadi jelas apabila berdiri dan berjalan. Ia merupakan cara klasik bagaimana mabuk alkohol akut boleh menjejaskan seseorang. Benzodiazepina tidak boleh diberikan kepada orang yang mengalami ataksia.
  • Glaukoma sudut sempit akut – Lorazepam mempunyai kesan pelebaran anak mata yang mungkin mengganggu pengaliran gelemair dari ruang anterior mata, sekali gus memburukkan lagi glaukoma sudut sempit.
  • Apnea tidur – Apnea tidur mungkin bertambah teruk oleh kesan peredaman sistem saraf pusat lorazepam. Ia boleh mengurangkan lagi keupayaan seseorang untuk melindungi saluran pernafasannya semasa tidur.[46]
  • Miastenia gravis - Keadaan ini dicirikan oleh kelemahan otot, jadi pelemas otot seperti lorazepam boleh memburukkan lagi gejala.
  • Kehamilan dan penyusuan - Lorazepam tergolong dalam kategori kehamilan Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) D, yang bermaksud ia berkemungkinan menyebabkan kemudaratan kepada bayi yang sedang berkembang jika diambil semasa trimester pertama kehamilan. Buktinya tidak dapat disimpulkan sama ada lorazepam jika diambil pada awal kehamilan mengakibatkan kecerdasan berkurangan, masalah perkembangan saraf, kecacatan fizikal pada struktur jantung atau muka, atau kecacatan lain pada sesetengah bayi baru lahir. Lorazepam yang diberikan kepada wanita hamil secara antenatal boleh menyebabkan sindrom bayi liut[47] atau kemerosotan pernafasan memerlukan pengudaraan. Penggunaan lorazepam secara tetap semasa kehamilan lewat (trimester ketiga), membawa risiko pasti sindrom penarikan benzodiazepina terhadap bayi. Pengeluaran benzodiazepina neonatal mungkin termasuk hipotonia, keengganan menghisap, kejadian apnea, sianosis, dan tindak balas metabolik terjejas terhadap tekanan sejuk. Gejala sindrom bayi liut dan sindrom penarikan benzodiazepina bayi telah dilaporkan berterusan dari beberapa jam hingga bulan selepas kelahiran.[48] Lorazepam juga boleh menghalang glukuronidasi bilirubin hati janin yang membawa kepada jaundis. Lorazepam terdapat dalam susu ibu, jadi langkah berhati-hati mesti dilakukan terhadap penyusuan susu ibu.

Kumpulan tertentu

sunting
  • Kanak-kanak dan orang tua – Keselamatan dan keberkesanan lorazepam tidak ditentukan dengan baik pada kanak-kanak di bawah umur 18 tahun, tetapi ia digunakan untuk merawat sawan akut. Keperluan dos perlu dinilai secara individu, terutamanya pada orang tua dan lemah, di mana risiko sedasi berlebihan adalah lebih besar. Terapi jangka panjang boleh menyebabkan defisit kognitif, terutamanya pada orang tua, dan mungkin hanya sebahagiannya boleh diterbalikkan. Orang tua memetabolismekan benzodiazepina dengan lebih perlahan berbanding orang muda, dan lebih sensitif terhadap kesan buruk benzodiazepina berbanding individu muda walaupun dengan tahap plasma yang sama. Selain itu, orang tua cenderung untuk mengambil lebih banyak ubat yang boleh berinteraksi atau meningkatkan kesan benzodiazepina. Benzodiazepina, termasuk lorazepam, didapati meningkatkan risiko jatuh dan patah tulang pada orang tua. Akibatnya, cadangan dos untuk orang tua adalah kira-kira separuh daripada yang digunakan pada individu yang lebih muda dan digunakan tidak lebih daripada dua minggu.[10][49] Lorazepam juga mungkin lebih perlahan untuk dikumuhkan pada orang tua, sekaligus berpotensi membawa kesan pengumpulan dalam badan dan kesan dipertingkatkan.[50] Lorazepam, sama seperti benzodiazepina dan ubat bukan benzodiazepin lain, menyebabkan gangguan keseimbangan badan dan kestabilan berdiri pada individu yang bangun pada waktu malam atau keesokan harinya. Jatuh dan patah tulang pinggul sering dilaporkan. Gabungan dengan alkohol meningkatkan kemerosotan ini. Toleransi separa, tetapi tidak lengkap, berkembang kepada kemerosotan ini.[11]
  • Kegagalan hati atau buah pinggang – Lorazepam mungkin lebih selamat daripada kebanyakan benzodiazepina pada orang yang mengalami gangguan fungsi hati . Seperti oksazepam, ia tidak memerlukan pengoksidaan hati, tetapi hanya glukuronidasi hati menjadi lorazepam glukuronida. Oleh itu, fungsi hati terjejas tidak mungkin mengakibatkan pengumpulan lorazepam sehingga menyebabkan reaksi buruk.[28] Begitu juga penyakit buah pinggang mempunyai kesan minimum bagi lorazepam.[51]
  • Pramedikasi pembedahan – Persetujuan termaklum yang diberikan hanya selepas menerima premedikasi lorazepam boleh dicabar kesahihannya kemudian. Kakitangan mesti menggunakan pendamping untuk mengawal dakwaan penderaan semasa rawatan. Tuduhan sedemikian mungkin timbul kerana amnesia yang tidak lengkap, penolakan, dan keupayaan terjejas untuk memproses isyarat. Oleh kerana tempoh kesan sisa yang agak lama (penenangan, ataksia, hipotensi dan amnesia), pramedikasi lorazepam paling sesuai bagi kegunaan pesakit dalam hospital. Orang ramai tidak boleh keluar dari hospital dalam masa 24 jam selepas menerima pramedikasi lorazepam melainkan ditemani oleh penjaga. Mereka juga tidak boleh memandu, mengendalikan mesin atau menggunakan alkohol dalam tempoh ini.
  • Pergantungan dadah dan alkohol – Risiko penyalahgunaan lorazepam meningkat pada orang dengan masalah kebergantungan.[49]
  • Gangguan psikiatri komorbid juga meningkatkan risiko pergantungan dan kesan buruk paradoks.[49]

Toleransi dan pergantungan

sunting

Kebergantungan yang dicirikan oleh sindrom penarikan berlaku pada kira-kira satu pertiga daripada individu yang dirawat selama lebih daripada empat minggu dengan benzodiazepina. Dos yang lebih tinggi dan tempoh penggunaan yang lebih lama meningkatkan risiko perkembangan pergantungan benzodiazepina. Benzodiazepina yang kuat dengan separuh hayat yang agak pendek, seperti lorazepam, alprazolam dan triazolam mempunyai risiko paling tinggi menyebabkan kebergantungan.[10]

Jika rawatan biasa diteruskan selama lebih daripada empat hingga enam bulan, peningkatan dos mungkin diperlukan untuk mengekalkan kesan, tetapi gejala tahan rawatan sebenarnya mungkin gejala penarikan benzodiazepina.[52] Disebabkan perkembangan toleransi terhadap kesan antikonvulsan, benzodiazepin secara amnya tidak disyorkan bagi kegunaan jangka panjang dalam pengurusan sawan. Peningkatan dos mungkin mengatasi toleransi, tetapi toleransi kemudiannya boleh berkembang kepada dos yang lebih tinggi, dan kesan buruk mungkin berterusan dan bertambah buruk. Mekanisme toleransi terhadap benzodiazepina adalah kompleks, dan melibatkan penurunan regulasi reseptor GABAA, perubahan kepada konfigurasi subunit reseptor GABAA, penyahgandingan dan pengantaraan tapak pengikatan benzodiazepine daripada kompleks reseptor GABAA serta perubahan dalam ekspresi gen.[10]

Kemungkinan pergantungan agak tinggi dengan lorazepam berbanding benzodiazepina lain. Separuh hayat serum lorazepam yang agak pendek, sifat aktifnya yang lazimnya terhad kepada darah, dan metabolitnya yang tidak aktif boleh mengakibatkan fenomena pengeluaran antara dos dan keinginan dos seterusnya, yang mungkin menguatkan pergantungan psikologi. Oleh kerana potensinya yang tinggi, kekuatan tablet lorazepam terkecil 0.5 mg juga merupakan dos yang ketara. Untuk meminimumkan risiko pergantungan fizikal/psikologi, lorazepam sebaiknya digunakan hanya dalam jangka pendek pada dos berkesan terkecil. Jika mana-mana benzodiazepina telah digunakan untuk jangka masa panjang, cadangan yang perlu ialah pengurangan dos secara beransur-ansur dalam tempoh beberapa minggu, bulan atau lebih lama, mengikut dos dan tempoh penggunaan, tahap pergantungan dan individu.

Meninggalkan penggunaan lorazepam jangka panjang mungkin lebih realistik dicapai dengan peralihan beransur-ansur kepada dos setara diazepam, dan tempoh penstabilan pada ini, dan hanya kemudian memulakan pengurangan dos. Kelebihan beralih kepada diazepam ialah pengurangan dos dirasai kurang bersifat akut kerana separuh hayat yang lebih lama (20-200 jam) diazepam dan metabolit aktifnya.[53]

Penarikan

sunting

Ketika pemberhentian pengambilan lorazepam secara tiba-tiba atau terlalu cepat, keresahan dan tanda-tanda penarikan fizikal telah diperhatikan, sama seperti yang dilihat dalam penarikan alkohol dan barbiturat. Lorazepam, seperti ubat benzodiazepina lain, boleh menyebabkan kepergantunganan fizikal, ketagihan, dan sindrom penarikan benzodiazepina. Semakin tinggi dos dan semakin lama ubat itu diambil, semakin besar risiko mengalami gejala penarikan diri yang tidak menyenangkan. Gejala penarikan boleh, bagaimanapun, berlaku daripada dos standard dan juga selepas penggunaan jangka pendek. Rawatan benzodiazepina harus dihentikan secepat mungkin melalui rejimen pengurangan dos yang perlahan dan beransur-ansur.[54] Kesan timbul semula selalunya menyerupai keadaan yang dirawat, tetapi biasanya pada tahap yang lebih ketara, dan mungkin sukar untuk didiagnosis. Gejala penarikan diri boleh terdiri daripada keresahan ringan dan insomnia kepada gejala yang lebih teruk seperti sawan dan psikosis. Risiko dan keterukan pengeluaran meningkat dengan penggunaan jangka panjang, penggunaan dos yang tinggi, pengurangan mendadak atau terlalu cepat, antara faktor lain. Benzodiazepina tindakan singkat seperti lorazepam lebih berkemungkinan menyebabkan sindrom penarikan yang lebih teruk berbanding benzodiazepina dengan jangka tindakan lebih lama.[10]

Interaksi

sunting

Lorazepam biasanya tidak membawa maut dalam dos berlebihan, tetapi boleh menyebabkan kemerosotan pernafasan jika diambil secara berlebihan dengan alkohol. Gabungan ini juga menyebabkan peningkatan yang lebih besar terhadap kesan nyahperencatan dan amnesik kedua-dua ubat, dengan akibat yang mungkin memalukan atau berunsur jenayah. Sesetengah pakar menasihatkan bahawa orang ramai harus diberi amaran supaya tidak meminum alkohol semasa menjalani rawatan lorazepam,[32][55] tetapi amaran yang jelas tidak wujud secara sejagat.[56]

Kesan buruk yang lebih besar juga mungkin berlaku apabila lorazepam digunakan bersama ubat lain, seperti opioid atau hipnotik lain.[51] Lorazepam juga boleh berinteraksi dengan rifabutin.[57] Valproat menghalang metabolisme lorazepam, manakala karbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoin dan rifampin meningkatkan kadar metabolismenya. Sesetengah antidepresan antiepileptik seperti fenobarbital, fenitoin dan karbamazepina, antihistamin sedatif, opiat, antipsikotik dan alkohol boleh mengakibatkan kesan sedatif yang lebih kuat apabila diambil bersama lorazepam.[10]

Dos berlebihan

sunting

Dalam kes dos berlebihan lorazepam yang disyaki, adalah penting untuk menentukan sama ada orang itu pengguna biasa lorazepam atau benzodiazepina lain kerana penggunaan biasa menyebabkan toleransi berkembang. Selain itu, seseorang mesti memastikan sama ada bahan lain turut diambil.

Pengesanan dalam bendalir badan

sunting

Lorazepam boleh diukur dalam darah atau plasma untuk mengesahkan keracunan pada orang yang dimasukkan ke hospital, memberikan bukti penangkapan pemanduan dalam pengaruh atau untuk membantu dalam penyiasatan kematian medikolegal. Kepekatan darah atau plasma biasanya dalam julat 10–300 μg/L dalam badan orang yang sama ada menerima ubat secara terapeutik atau pada mereka yang ditangkap kerana pemanduan bawah pengaruh. Nilai kira-kira 300-1000 μg/L diukur dalam badan orang selepas dos berlebihan akut.[58] Lorazepam mungkin tidak dapat dikesan oleh pemeriksaan ubat air kencing yang biasa digunakan dalam benzodiazepina. Ini disebabkan oleh fakta bahawa majoriti ujian saringan ini hanya dapat mengesan benzodiazepina yang menjalani metabolisme oksazepam glukuronida. [59] [60] [61]

Farmakologi

sunting

Lorazepam mempunyai sifat anksiolitik, sedatif, hipnosis, amnesik, antikonvulsan dan melegakan otot.[62] Ia merupakan benzodiazepina kuat dan bertindakan perantara, dan keunikannya,[63][64] kelebihan, dan keburukan sebahagian besarnya dijelaskan oleh sifat farmakokinetiknya (keterlarutan air dan lipid yang lemah, pengikatan protein yang tinggi dan metabolisme anoksidatif kepada bentuk glukuronida yang tidak aktif secara farmakologi) dan olehnya. potensi relatif tinggi (1 mg lorazepam adalah sama dengan kesan 10 mg diazepam).[65][66] Separuh hayat biologi lorazepam ialah 10-20 jam.[67]

Farmakokinetik

sunting

Lorazepam sangat terikat dengan protein, dan dimetabolismekan secara meluas menjadi metabolit tidak aktif secara farmakologi.[10] Oleh kerana keterlarutan lipid yang lemah, lorazepam diserap secara perlahan melalui mulut, dan tidak sesuai untuk pentadbiran rektum. Walau bagaimanapun, keterlarutan lipidnya yang lemah dan tahap pengikatan protein yang tinggi (85–90%[68]) bermakna isipadu pengedarannya adalah terutamanya dalam bahagian vaskular, menyebabkan kesan puncak yang agak berpanjangan. Ini berbeza dengan diazepam yang sangat larut dalam lipid, yang, walaupun diserap dengan cepat secara oral atau rektal, tidak lama lagi diagihkan semula daripada serum ke bahagian lain badan, khususnya, lemak badan. Ini menjelaskan mengapa satu dos lorazepam, walaupun separuh hayat serumnya lebih pendek, mempunyai kesan puncak yang lebih berpanjangan daripada dos diazepam setara.[69] Lorazepam cepat terkonjugasi pada kumpulan 3-hidroksinya menjadi lorazepam glukuronida yang kemudiannya dikumuhkan dalam air kencing. Lorazepam glukuronida tidak mempunyai aktiviti saraf pusat yang boleh ditunjukkan dalam haiwan. Paras plasma lorazepam adalah berkadar dengan dos yang diberikan. Tiada bukti pengumpulan lorazepam dalam pemberian sehingga enam bulan. Dalam pemberian biasa, diazepam akan terkumpul kerana ia mempunyai separuh hayat yang lebih lama serta metabolit aktif, dan metabolitnya juga mempunyai separuh hayat yang panjang.

Farmakodinamik

sunting

Berbanding dengan benzodiazepina lain, lorazepam dianggap mempunyai pertalian tinggi terhadap reseptor GABA,[70] yang mungkin juga menjelaskan kesan amnesianya yang ketara.[32] Kesan farmakologi utamanya ialah peningkatan kesan neurotransmitter GABA pada reseptor GABAA.[10] Benzodiazepina seperti lorazepam meningkatkan kesan GABA pada reseptor GABA A melalui peningkatan kekerapan pembukaan saluran ion klorida pada reseptor GABAA yang menerbitkan tindakan terapeutik benzodiazepina. Walau bagaimanapun, ia tidak sendiri mengaktifkan reseptor GABAA, tetapi memerlukan neurotransmiter GABA. Oleh itu, kesan benzodiazepina adalah untuk meningkatkan kesan neurotransmiter GABA.[10][51]

Magnitud dan tempoh kesan lorazepam adalah berkadar dengan dos, bermakna dos yang lebih besar mempunyai kesan yang lebih kuat dan tahan lama kerana otak mempunyai kapasiti reseptor ubat benzodiazepine lebihan, dengan dos klinikal tunggal yang membawa hanya kepada penghunian kira-kira 3% daripada yang tersedia. reseptor.[71]

Sifat antikonvulsan lorazepam dan benzodiazepina lain mungkin, sebahagian atau keseluruhannya, disebabkan oleh pengikatan kepada saluran natrium bergantungan voltan, dan bukannya reseptor benzodiazepin. Penembakan berulang yang berterusan nampaknya menjadi terhad oleh kesan benzodiazepina yang melambatkan pemulihan saluran natrium daripada penyahaktifan kepada pendeaktifan dalam kultur sel saraf tunjang tikus, dengan itu memanjangkan tempoh refraktori.[72]

Sifat fizikal dan formulasi

sunting
 
Tablet 0.5 mg lorazepam jenama Ativan

Lorazepam tulen adalah serbuk hampir putih yang hampir tidak larut dalam air dan minyak. Dalam bentuk perubatan, ia tersedia terutamanya sebagai tablet dan penyelesaian untuk suntikan, tetapi, di beberapa lokasi, ia juga tersedia sebagai tampalan kulit, larutan oral dan tablet sublingual.

Sejarah

sunting

Dari segi sejarah, lorazepam adalah salah satu daripada benzodiazepin "klasik". Lain termasuk diazepam, clonazepam, oxazepam, nitrazepam, flurazepam, bromazepam dan clorazepate . [73] Lorazepam pertama kali diperkenalkan oleh Wyeth Pharmaceuticals pada tahun 1977 di bawah jenama Ativan dan Temesta.[74] Dadah itu dibangunkan oleh D.J. Richards, presiden penyelidikan. Paten asal Wyeth pada lorazepam telah tamat tempoh di Amerika Syarikat.

Masyarakat dan budaya

sunting

Penggunaan rekreasi

sunting

Lorazepam juga digunakan dalam tujuan lain seperti penggunaan rekreasi, di mana ubat diambil untuk mencapai tahap yang tinggi, atau apabila ubat itu diteruskan dalam jangka panjang terhadap nasihat perubatan.[75]

Kajian berskala besar seluruh negara oleh kerajaan AS mengenai lawatan jabatan kecemasan berkaitan farmaseutikal oleh SAMHSA mendapati sedatif-hipnotik ialah farmaseutikal yang paling kerap digunakan di luar tujuan perubatan yang ditetapkan di AS, dengan 35% lawatan jabatan kecemasan berkaitan dadah sedatif-hipnotik. Dalam kategori ini, benzodiazepina paling kerap digunakan. Lelaki dan perempuan menggunakan benzodiazepina bagi tujuan bukan perubatan secara sama rata. Daripada ubat yang digunakan dalam percubaan bunuh diri, benzodiazepina ialah ubat farmaseutikal yang paling biasa digunakan, dengan 26% percubaan bunuh diri melibatkan mereka. Lorazepam ialah benzodiazepina ketiga yang paling biasa digunakan di luar preskripsi dalam statistik lawatan ini.[76]

Status undang-undang

sunting

Lorazepam ialah ubat Jadual IV di bawah Akta Bahan Kawalan di AS dan di peringkat antarabangsa di bawah Konvensyen PBB mengenai Bahan Psikotropik.[77] Ia merupakan ubat Jadual IV di bawah Akta Dadah dan Bahan Kawalan di Kanada. Di United Kingdom, ia merupakan Dadah Terkawal Kelas C, Jadual 4 di bawah Peraturan-Peraturan Penyalahgunaan Dadah 2001.[78]

Harga

sunting

Pada tahun 2000, syarikat ubat AS Mylan bersetuju untuk membayar $147 juta untuk menyelesaikan tuduhan oleh FTC bahawa mereka telah menaikkan harga lorazepam generik sebanyak 2600% dan klorazepat generik sebanyak 3200% pada 1998 selepas memperoleh perjanjian pelesenan eksklusif bagi bahan-bahan tertentu.[79]

Rujukan

sunting
  1. ^ "Lorazepam". The Drug Gene Interaction Database. Diarkibkan daripada yang asal pada 5 August 2016. Dicapai pada 18 May 2016.
  2. ^ Legal and Ethical Issues for Health Professions E-Book. Elsevier Health Sciences. 2018. m/s. 90. ISBN 9780323550338.
  3. ^ Anvisa (2023-03-31). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Collegiate Board Resolution No. 784 - Lists of Narcotic, Psychotropic, Precursor, and Other Substances under Special Control] (dalam bahasa Portugis). Diário Oficial da União (diterbitkan 2023-04-04). Diarkibkan daripada yang asal pada 2023-08-03. Dicapai pada 2023-08-16.
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o "Lorazepam". drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 29 June 2016. Diarkibkan daripada yang asal pada 5 June 2016. Dicapai pada 15 July 2016.
  5. ^ Greenblatt DJ, Shader RI, Franke K, Maclaughlin DS, Harmatz JS, Allen MD, Werner A, Woo E (1991). "Pharmacokinetics and bioavailability of intravenous, intramuscular, and oral lorazepam in humans". Journal of Pharmaceutical Sciences. 68 (1): 57–63. doi:10.1002/jps.2600680119. PMID 31453.
  6. ^ Greenblatt DJ, von Moltke LL, Ehrenberg BL, Harmatz JS, Corbett KE, Wallace DW, Shader RI (2000). "Kinetics and dynamics of lorazepam during and after continuous intravenous infusion". Critical Care Medicine. 28 (8): 2750–2757. doi:10.1097/00003246-200008000-00011. PMID 10966246. S2CID 42138460.
  7. ^ Papini O, da Cunha SP, da Silva Mathes Ado C, Bertucci C, Moisés EC, de Barros Duarte L, de Carvalho Cavalli R, Lanchote VL (2006). "Kinetic disposition of lorazepam with a focus on the glucuronidation capacity, transplacental transfer in parturients and racemization in biological samples". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 40 (2): 397–403. doi:10.1016/j.jpba.2005.07.021. PMID 16143486.
  8. ^ "Lorazepam: MedlinePlus Drug Information". medlineplus.gov. 1 October 2010. Diarkibkan daripada yang asal pada 19 August 2016. Dicapai pada 16 July 2016.
  9. ^ "Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature". The Primary Care Companion for CNS Disorders. 19 (2). March 2017. doi:10.4088/PCC.16r02037. PMID 28257172.
  10. ^ a b c d e f g h i "Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics". Acta Neurologica Scandinavica. 118 (2): 69–86. 2008. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456.
  11. ^ a b "Effect of hypnotic drugs on body balance and standing steadiness". Sleep Medicine Reviews. 14 (4): 259–267. 2010. doi:10.1016/j.smrv.2009.10.008. PMID 20171127.
  12. ^ a b "Ativan (lorazepam) Tablets Rx only" (PDF). Food and Drug Administration. March 2007. Diarkibkan (PDF) daripada yang asal pada 17 September 2011. In general, benzodiazepines should be prescribed for short periods only (e.g. 2–4 weeks). Extension of the treatment period should not take place without reevaluation of the need for continued therapy. Continuous long-term use of product is not recommended.
  13. ^ Shorter E (2005). "B". A Historical Dictionary of Psychiatry. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-029201-0. Diarkibkan daripada yang asal pada 28 March 2017.
  14. ^ US 
  15. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  16. ^ "The Top 300 of 2020". ClinCalc. Dicapai pada 7 October 2022.
  17. ^ "Lorazepam - Drug Usage Statistics". ClinCalc. Dicapai pada 7 October 2022.
  18. ^ Rabin RC (25 August 2009). "Disparities: Study Finds Risk in Off-Label Prescribing". The New York Times. m/s. D6. Diarkibkan daripada yang asal pada 19 February 2017.
  19. ^ Lader M (1984). "Short-term versus long-term benzodiazepine therapy". Current Medical Research and Opinion. 8 (Suppl 4): 120–126. doi:10.1185/03007998409109550. PMID 6144459.
  20. ^ Aschenbrenner DS, Venable SJ (2009). Drug Therapy in Nursing (ed. 3rd). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. m/s. 273. ISBN 978-0-7817-6587-9. OCLC 173659630. Diarkibkan daripada yang asal pada 19 April 2016.
  21. ^ "Lorazepam-efficacy, side effects, and rebound phenomena". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 31 (2): 175–179. 1982. doi:10.1038/clpt.1982.27. PMID 6120058.
  22. ^ Walker M (2005). "Status epilepticus: an evidence based guide". BMJ. 331 (7518): 673–677. doi:10.1136/bmj.331.7518.673. PMC 1226249. PMID 16179702.
  23. ^ "Anticonvulsant therapy for status epilepticus". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014 (9): CD003723. September 2014. doi:10.1002/14651858.CD003723.pub3. PMC 7154380. PMID 25207925.
  24. ^ "Treatment of seizure emergencies: convulsive and non-convulsive status epilepticus". Epilepsy Research. 68 (Suppl 1): S77–S82. 2006. doi:10.1016/j.eplepsyres.2005.07.020. PMID 16384688.
  25. ^ Treiman DM (2007). "Treatment of convulsive status epilepticus". The Neurobiology of Epilepsy and Aging. International Review of Neurobiology. 81. m/s. 273–285. doi:10.1016/S0074-7742(06)81018-4. ISBN 978-0-12-374018-2. PMID 17433931.
  26. ^ "Benzodiazepines in the treatment of epilepsy in people with intellectual disability". Journal of Intellectual Disability Research. 42 (1): 80–92. December 1998. PMID 10030438.
  27. ^ "Benzodiazepines in the Management of Seizures and Status Epilepticus: A Review of Routes of Delivery, Pharmacokinetics, Efficacy, and Tolerability". CNS Drugs. 36 (9): 951–975. September 2022. doi:10.1007/s40263-022-00940-2. PMC 9477921 Check |pmc= value (bantuan). PMID 35971024 Check |pmid= value (bantuan). Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  28. ^ a b Peppers MP (1996). "Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease". Pharmacotherapy. 16 (1): 49–57. doi:10.1002/j.1875-9114.1996.tb02915.x. PMID 8700792.
  29. ^ "EFNS guideline on the diagnosis and management of alcohol-related seizures: report of an EFNS task force". European Journal of Neurology. 12 (8): 575–581. 2005. doi:10.1111/j.1468-1331.2005.01247.x. PMID 16053464.
  30. ^ "Lorazepam". LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2012. PMID 31643878.
  31. ^ "An Economic Evaluation of Propofol and Lorazepam for Critically Ill Patients Undergoing Mechanical Ventilation". Critical Care Medicine. 36 (3): 706–714. 2008. doi:10.1097/CCM.0B013E3181544248. PMC 2763279. PMID 18176312.
  32. ^ a b c Hindmarch I (30 January 1997). "Benzodiazepines and their effects". benzo.org.uk. Dicapai pada 13 May 2007.
  33. ^ "A randomized, double-blind, placebo-controlled study of lorazepam as premedication for bronchoscopy" (PDF). Chest. 109 (5): 1195–1198. 1996. doi:10.1378/chest.109.5.1195. PMID 8625666. Diarkibkan daripada yang asal (PDF) pada 7 April 2008.
  34. ^ "The effect of intravenous premedication with lorazepam (Ativan), pentobarbital or diazepam on recall". British Journal of Anaesthesiology. 47 (1): 79–81. 1975. doi:10.1093/bja/47.1.79. PMID 238548.
  35. ^ "Regional anaesthesia in the elderly: a clinical guide". Drugs Aging. 21 (14): 895–910. 2004. doi:10.2165/00002512-200421140-00001. PMID 15554749.
  36. ^ "(title in Dutch)" [Palliative sedation]. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (dalam bahasa Belanda). 149 (9): 458–461. 2005. PMID 15771339.
  37. ^ "Sedation in PACU: the role of benzodiazepines". Current Drug Targets. 6 (7): 745–748. 2005. doi:10.2174/138945005774574416. PMID 16305452.
  38. ^ "Pharmacological management of acute agitation". Drugs. 65 (9): 1207–1222. 2005. doi:10.2165/00003495-200565090-00003. PMID 15916448.
  39. ^ "[Treatment of agitation in the emergency room]" [Treatment of agitation in the emergency room]. Revue Médicale Suisse (dalam bahasa Perancis). 1 (27): 1810–1813. July 2005. PMID 16119296.
  40. ^ "Haloperidol plus promethazine for psychosis-induced aggression". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (11): CD005146. November 2016. doi:10.1002/14651858.CD005146.pub3. PMC 6464403. PMID 27885664.
  41. ^ "Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation". The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD003079. April 2013. doi:10.1002/14651858.CD003079.pub3. PMID 23633309. |hdl-access= requires |hdl= (bantuan)
  42. ^ a b "A double-blind study of lorazepam versus the combination of haloperidol and lorazepam in managing agitation". Pharmacotherapy. 18 (1): 57–62. 1998. doi:10.1002/j.1875-9114.1998.tb03827.x. PMID 9469682.
  43. ^ "Catatonia after benzodiazepine withdrawal". Journal of Clinical Psychopharmacology. 16 (4): 315–319. 1996. doi:10.1097/00004714-199608000-00007. PMID 8835707.
  44. ^ "(title in Dutch)" [Benzodiazepines in the treatment of catatonia]. Tijdschrift voor Psychiatrie (dalam bahasa Belanda). 48 (3): 235–239. 2006. PMID 16956088.
  45. ^ "ESMO Minimum Clinical Recommendations for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting (NV)". Annals of Oncology. 16 (Suppl 1): i77–i79. 2005. doi:10.1093/annonc/mdi805. PMID 15888767.
  46. ^ "Benzodiazepines, breathing, and sleep". The American Journal of Medicine. 88 (3A): 25S–28S. March 1990. doi:10.1016/0002-9343(90)90282-I. PMID 1968716.
  47. ^ Kanto JH (1982). "Use of benzodiazepines during pregnancy, labour and lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations". Drugs. 23 (5): 354–380. doi:10.2165/00003495-198223050-00002. PMID 6124415.
  48. ^ McElhatton PR (1994). "The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation". Reproductive Toxicology. 8 (6): 461–475. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
  49. ^ a b c "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Annales Pharmaceutiques Françaises. 67 (6): 408–413. 2009. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
  50. ^ "Free drug metabolic clearance in elderly people". Clinical Pharmacokinetics. 47 (5): 297–321. 2008. doi:10.2165/00003088-200847050-00002. PMID 18399712.
  51. ^ a b c Olkkola KT, Ahonen J (2008). "Midazolam and other benzodiazepines". Modern Anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology. 182. m/s. 335–360. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16. ISBN 978-3-540-72813-9. PMID 18175099.
  52. ^ "Addiction: Part I. Benzodiazepines – side effects, abuse risk and alternatives". American Family Physician. 61 (7): 2121–2128. 2000. PMID 10779253. Diarkibkan daripada yang asal pada 12 May 2008.
  53. ^ Ashton HC (April 2001). "Reasons for a diazepam (Valium) taper". benzo.org.uk. Dicapai pada 1 June 2007.
  54. ^ "Benzodiazepine withdrawal syndrome: a literature review and evaluation". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 9 (1): 19–33. 1982. doi:10.3109/00952998209002608. PMID 6133446.
  55. ^ "Lorazepam: Patient Information Leaflet, UK, 1998". Genus Pharmaceuticals. 21 January 1998. Dicapai pada 14 May 2007.
  56. ^ "Lorazepam". Patient UK. 25 October 2006. Diarkibkan daripada yang asal pada 27 September 2007. Dicapai pada 14 May 2007.
  57. ^ "Update on rifampin and rifabutin drug interactions". American Journal of the Medical Sciences. 335 (2): 126–136. 2008. doi:10.1097/MAJ.0b013e31814a586a. PMID 18277121.
  58. ^ Baselt R (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (ed. 8th). Foster City, CA: Biomedical Publications. m/s. 860–862.
  59. ^ Shaw LM (2001). The Clinical Toxicology Laboratory: Contemporary Practice of Poisoning Evaluation. Amer. Assoc. for Clinical Chemistry. m/s. 216. ISBN 9781890883539.
  60. ^ Ries RK, Miller SC, Fiellin DA (2009). Principles of Addiction Medicine. Lippincott Williams & Wilkins. m/s. 301. ISBN 978-0-7817-7477-2.
  61. ^ Kang M, Galuska MA, Ghassemzadeh S (2023). "Benzodiazepine Toxicity". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 29489152. Dicapai pada 2023-06-13.
  62. ^ "Benzodiazepine metabolism: an analytical perspective". Current Drug Metabolism. 9 (8): 827–844. 2008. doi:10.2174/138920008786049258. PMID 18855614.
  63. ^ "What makes lorazepam different from other benzodiazepines?". Journal of Physiology. 569 (Pt 2): 709, author reply 710. 2005. doi:10.1113/jphysiol.2005.569005. PMC 1464231. PMID 16322061.
  64. ^ Chouinard G (2004). "Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound". Journal of Clinical Psychiatry. 65 (Suppl 5): 7–12. PMID 15078112.
  65. ^ British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (March 2007). British National Formulary (ed. v53). London: BMJ and RPS Pub. ISBN 978-0-85369-731-2.
  66. ^ "Benzodiazepine Equivalence Table". benzo.org.uk. March 2007. Dicapai pada 13 May 2007.
  67. ^ Ashton CH (April 2007). "Benzodiazepine equivalency table". Diarkibkan daripada yang asal pada 28 September 2007. Dicapai pada 23 September 2007.
  68. ^ "Lorzem Data Sheet". New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority. 4 June 1999. Diarkibkan daripada yang asal pada 28 September 2007. Dicapai pada 13 May 2007.
  69. ^ "Relative abuse liability of lorazepam and diazepam: an evaluation in 'recreational' drug users". Drug and Alcohol Dependence. 22 (3): 215–222. 1988. doi:10.1016/0376-8716(88)90021-X. PMID 3234245.
  70. ^ "Benzodiazepine receptors mediate regional blood flow changes in the living human brain". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (7): 2775–2779. 1995. Bibcode:1995PNAS...92.2775M. doi:10.1073/pnas.92.7.2775. PMC 42301. PMID 7708722.
  71. ^ "[123I]Iomazenil SPECT imaging demonstrates significant benzodiazepine receptor reserve in human and nonhuman primate brain". Neuropharmacology. 32 (7): 671–680. 1993. doi:10.1016/0028-3908(93)90080-M. PMID 8395663.
  72. ^ "Benzodiazepines, but not beta-carbolines, limit high frequency repetitive firing of action potentials of spinal cord neurons in cell culture". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 244 (2): 789–795. 1988. PMID 2450203.
  73. ^ "Pharmacological characterization of benzodiazepine receptors in the brain". European Journal of Pharmacology. 48 (3): 263–270. 1978. doi:10.1016/0014-2999(78)90085-7. PMID 639854.
  74. ^ "Benzodiazepine Names". non-benzodiazepines.org.uk. Diarkibkan daripada yang asal pada 8 December 2008. Dicapai pada 29 December 2008.
  75. ^ "Relative abuse liability of hypnotic drugs: a conceptual framework and algorithm for differentiating among compounds". Journal of Clinical Psychiatry. 66 (Suppl 9): 31–41. 2005. PMID 16336040.
  76. ^ "Drug Abuse Warning Network, 2006: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits". Substance Abuse and Mental Health Services Administration. 2006. Diarkibkan daripada yang asal pada 16 March 2014. Dicapai pada 21 February 2014.
  77. ^ "List of psychotropic substances under international control: Green List 23rd ed" (PDF). Vienna: International Narcotics Control Board. August 2003. m/s. 7. Diarkibkan daripada yang asal (PDF) pada 5 December 2005.
  78. ^ "List of Controlled Drugs" (PDF). UK Home Office. January 2006. Diarkibkan daripada yang asal (PDF) pada 11 July 2009.
  79. ^ Labaton S (13 July 2000). "Generic-Drug Maker Agrees to Settlement In Price-Fixing Case". The New York Times. Diarkibkan daripada yang asal pada 14 October 2007. Dicapai pada 14 May 2007.

Pautan luar

sunting
Diambil daripada "https://ms.wikipedia.org/w/index.php?title=Lorazepam&oldid=6090556"